El jugador explora la comisaría, las alcantarillas, laboratorios y otros lugares mediante cámaras fijas. Debe encontrar llaves y herramientas, resolver puzles, administrar la munición y alcanzar una ruta de escape.

Leon y Claire tienen cada uno un escenario inicial y después un escenario relacionado para el otro personaje. Cambian las armas, los acontecimientos, los aliados y los recorridos. Se guarda la partida en máquinas de escribir usando cintas de tinta, y el inventario tiene espacio limitado.

El combate exige apuntar, colocarse bien, ahorrar munición y decidir cuándo huir. La progresión pasa por zonas cerradas, puzles, jefes y acontecimientos guionizados.

Evita a los zombis aislados cuando sea posible para ahorrar munición. Guarda los objetos innecesarios en los baúles para liberar espacio.

Lleva algún objeto curativo antes de las zonas importantes y estudia la posición de los enemigos en los pasillos estrechos.

Completar el primer escenario de un personaje desbloquea el escenario relacionado del otro.