Na perspectiva em primeira pessoa, o jogador enfrenta alienígenas, coleta armas e munição, encontra cartões de acesso, aciona interruptores e alcança a saída de cada fase. O episódio inclui Hollywood Holocaust, Red Light District e Death Row.

Duke pode correr, andar de lado, pular, nadar e usar objetos do cenário. A progressão depende do gerenciamento de vida, armadura, armas, munição e itens do inventário. Áreas secretas recompensam a exploração cuidadosa; o foco é uma campanha para um jogador.

Revise salas, paredes rachadas, texturas incomuns, interruptores, dutos e rotas alternativas. Áreas secretas costumam conter munição, armadura ou armas poderosas.

Guarde a munição explosiva para grupos e inimigos resistentes. Continue se movendo durante os combates, use cobertura e preserve itens do inventário para as situações adequadas.