Ghostbusters II usa uma perspectiva lateral em fases de ação lineares. O jogador controla um Ghostbuster, atravessa ambientes urbanos e sobrenaturais, evita obstáculos e usa a arma de prótons contra inimigos e fantasmas.

Os objetivos variam entre as fases, mas normalmente envolvem chegar ao final enquanto o jogador sobrevive aos ataques e aos perigos do cenário. A progressão é organizada por fases e não possui sistema de experiência. A versão para DOS é para um jogador e não tem modo multijogador documentado.

Mantenha-se em movimento em vez de deixar os inimigos se aproximarem. Atire nos fantasmas a uma distância segura e aprenda o ritmo dos perigos recorrentes antes de avançar.

Preserve suas vidas tratando cada fase como um exercício de memorização. Em trechos lotados, elimine primeiro a ameaça mais próxima e use o espaço disponível em vez de correr para a saída.