La acción se desarrolla desde una perspectiva en primera persona. Hay que recorrer niveles amplios, encontrar tarjetas de acceso e interruptores, derrotar enemigos y llegar a la salida. Se pueden abrir puertas, utilizar dispositivos, nadar, volar con un jetpack y manejar algunas armas instaladas en el escenario.

La campaña está dividida en episodios con varias fases y combates contra jefes. Duke recoge armas, munición, armadura, salud y objetos temporales como esteroides, visión nocturna y equipo protector. La versión de DOS también permite partidas multijugador competitivas mediante conexión local o módem, según la configuración.

Revisa paredes sospechosas, conductos, tejados y habitaciones secundarias: las zonas secretas suelen contener armadura, salud o munición.

Usa los explosivos con cuidado en espacios estrechos y reserva la munición potente para los jefes. Aprende sus patrones de ataque y aprovecha el entorno cuando sea posible.