Desde una perspectiva en primera persona, el jugador combate alienígenas, recoge armas y munición, busca tarjetas de acceso, activa interruptores y llega a la salida de cada nivel. El episodio incluye Hollywood Holocaust, Red Light District y Death Row.

Duke puede correr, desplazarse lateralmente, saltar, nadar y usar objetos del escenario. La progresión depende de administrar salud, armadura, armas, munición y objetos del inventario. Las zonas secretas recompensan la exploración minuciosa y la campaña es principalmente para un jugador.

Revisa habitaciones, paredes agrietadas, texturas extrañas, interruptores, conductos y rutas alternativas. Las zonas secretas suelen contener munición, armadura o armas potentes.

Reserva los explosivos para grupos y enemigos resistentes. Mantente en movimiento durante los combates, usa coberturas y guarda los objetos del inventario para las situaciones adecuadas.