Se juega desde una perspectiva en primera persona. En la campaña, Duke explora niveles, recoge armas y munición, derrota alienígenas, activa interruptores, resuelve rompecabezas ambientales y alcanza los objetivos de la historia.

Los niveles forman un recorrido por distintas épocas y lugares. El progreso depende de encontrar objetos clave, abrir rutas, superar combates y conseguir armas más potentes. El modo multijugador independiente ofrece enfrentamientos tipo deathmatch en arenas seleccionables.

Explora cada zona antes de continuar: los interruptores, objetos clave y caminos secundarios pueden estar ocultos. Conserva la munición potente para los enemigos grandes y los grupos numerosos.

Usa el entorno como protección. Mantente en movimiento en las zonas abiertas, aprende los patrones de ataque y busca armadura, salud y munición antes de los combates importantes.