La partida se desarrolla en primera persona. Hay que sobrevivir en cada mapa, eliminar enemigos, recoger armas y munición, encontrar las llaves de colores y alcanzar la salida. Los niveles incluyen emboscadas, interruptores, teletransportadores, zonas cerradas, secretos y rutas opcionales.

Las dos campañas tienen 32 niveles. TNT: Evilution suele presentar espacios militares e industriales grandes, mientras que The Plutonia Experiment ofrece mapas más compactos y centrados en trampas. La progresión se basa en completar los mapas y avanzar al siguiente nivel.

Ahorra cohetes y celdas cuando un arma normal sea suficiente. Antes de entrar en una zona peligrosa, identifica cómo se relacionan las puertas, los interruptores y los teletransportadores con el avance.

Busca secretos en las habitaciones laterales y las paredes sospechosas. En Plutonia, espera emboscadas cercanas que combinen teletransportadores, arch-viles y revenants; conserva una ruta de escape y prioriza a los enemigos capaces de resucitar o inmovilizarte.