El juego utiliza una perspectiva de desplazamiento lateral en escenarios urbanos. Spider-Man salta, ataca, usa telarañas y supera plataformas; Venom se apoya más en la fuerza y el combate cuerpo a cuerpo.

La campaña alterna entre ambos personajes e incluye combates, obstáculos del entorno y enfrentamientos contra jefes. El progreso está dividido por fases, y las nuevas secciones de la historia se desbloquean al completar misiones.

Usa la movilidad de Spider-Man para mantener la distancia, alcanzar plataformas elevadas y evitar grupos de enemigos. Sus telarañas son especialmente útiles para interrumpir a los rivales y superar tramos de desplazamiento.

Cambia a Venom cuando sea preferible la fuerza bruta. Sus movimientos son más lentos, así que presta atención a los contraataques. Contra los jefes, aprende sus patrones antes de atacar continuamente.