O jogo usa uma perspectiva em primeira pessoa. Na campanha, Duke explora as fases, coleta armas e munição, derrota alienígenas, ativa interruptores, resolve quebra-cabeças ambientais e cumpre objetivos da história.

As fases formam uma jornada por diferentes épocas e locais. O progresso depende de encontrar itens-chave, abrir caminhos, sobreviver aos combates e obter armas mais poderosas. O modo multijogador separado oferece confrontos no estilo deathmatch em arenas selecionáveis.

Explore cada área antes de seguir em frente; interruptores, itens-chave e passagens laterais podem estar escondidos. Economize munição poderosa para inimigos grandes e grupos numerosos.

Use o cenário como proteção. Mantenha-se em movimento em áreas abertas, aprenda os padrões de ataque e procure armadura, saúde e munição antes das grandes batalhas.