O jogador explora a delegacia, esgotos, laboratórios e outros locais através de câmeras fixas. É preciso encontrar chaves e ferramentas, resolver enigmas, administrar munição e alcançar uma rota de fuga.

Leon e Claire têm um cenário inicial cada, seguido por um cenário relacionado para o outro personagem. Armas, eventos, aliados e caminhos variam. O salvamento usa máquinas de escrever e fitas de tinta, enquanto o espaço do inventário é limitado.

O combate exige mira, posicionamento, economia de munição e a decisão de fugir. O progresso envolve áreas trancadas, enigmas, chefes e eventos roteirizados.

Evite zumbis isolados quando o caminho permitir para economizar munição. Guarde itens desnecessários nos baús e mantenha espaço livre.

Leve um item de cura antes de grandes áreas e observe a posição dos inimigos em corredores estreitos.

Concluir o primeiro cenário de um personagem libera o cenário relacionado do outro.