As zonas com rolagem lateral são divididas em vários atos. O objetivo é chegar ao final, coletar Rings, derrotar inimigos, encontrar caminhos alternativos e superar perigos. Sonic depende da velocidade, enquanto Knuckles pode planar e escalar certas paredes.

Com Sonic 1 conectado, o jogador acessa Blue Sphere. É preciso atravessar labirintos, coletar esferas azuis, evitar esferas vermelhas e tentar concluir o maior número possível de fases. Sonic & Knuckles também inclui chefes, fases bônus e progressão ligada às Chaos Emeralds.

Guarde Rings sempre que possível: um golpe normalmente faz os Rings cair, e o golpe seguinte pode custar uma vida. Explore desvios para encontrar monitores, vidas extras, escudos e áreas bônus.

Use a velocidade de Sonic em trechos abertos, mas diminua antes de quedas fora da tela. Com Knuckles, examine paredes suspeitas e caminhos altos usando o planeio e a escalada.

Em Blue Sphere, planeje o trajeto antes dos padrões apertados. Esferas azuis podem virar Rings quando coletadas em grupos; tocar uma esfera vermelha encerra a tentativa.