O jogo usa uma perspectiva de rolagem lateral em fases urbanas. Spider-Man pula, ataca, usa teias e atravessa plataformas; Venom depende mais da força e do combate corpo a corpo.

A campanha alterna entre os dois personagens e inclui combates, obstáculos ambientais e batalhas contra chefes. O progresso é dividido em fases, e novas partes da história são liberadas ao concluir as missões.

Use a mobilidade de Spider-Man para manter distância, alcançar plataformas altas e evitar grupos de inimigos. As teias são úteis para interromper adversários e atravessar trechos de deslocamento.

Troque para Venom quando a força bruta for mais eficiente. Como seus movimentos são mais lentos, fique atento aos contra-ataques. Contra chefes, aprenda os padrões de ataque em vez de atacar continuamente.